抗HIV化学药物研发推陈出新[3110字]592

当前，抗艾滋病病毒（HIV）药物研究不断翻新，一些新的抗HIV药物相继问世。截至2005年11月，共有26个抗HIV药物被美国食品药品管理局（FDA）批准投入市场。相关研究表明，已有的抗HIV药物只能降低HIV感染者体内的病毒载量，而不能根治艾滋病，所以开发新型抗HIV化学药物仍然任重道远。

药物设计思路明晰

已有的研究表明，HIV入侵细胞可大致分为5个阶段：第一阶段，HIV外膜的糖蛋白gp120特异性地与T淋巴细胞表面的CD4分子结合，并与辅助受体（CCR5，CXCR4等）结合，介导HIV外膜与靶细胞发生融合，将HIV病毒核心颗粒释放进入靶细胞。第二阶段，HIV进入细胞后，病毒的反转录酶以病毒RNA为模板，反向转录成双链病毒DNA。第三阶段，部分合成的双链DNA以核酸－蛋白复合体的形式转运到细胞核内，通过病毒的整合酶与宿主细胞DNA整合。第四阶段，病毒DNA在宿主细胞内转录成mRNA，并经过剪接、翻译，合成病毒所需的结构蛋白。第五阶段，已合成的蛋白与病毒在细胞膜上重新装配形成新的病毒颗粒，通过芽生从细胞中释放。

依据HIV感染细胞的5个阶段特点，设计抗HIV化学药物的思路就得以明晰，可以划分为针对HIV的五类抑制剂：进入宿主细胞抑制剂，逆转录酶抑制剂，整合酶抑制剂，蛋白酶抑制剂（PIs）和装配及释放抑制剂。

进入抑制剂新品种频现

进入抑制剂是通过阻止HIV和宿主细胞的粘附融合而达到抑制HIV复制的目的。其靶点包括宿主细胞膜受体和病毒外膜蛋白。

目前惟一获FDA批准上市的进入抑制剂是恩夫韦地。恩夫韦地能和HIV膜蛋白gp41结合，从而抑制HIV和宿主细胞的融合。Vicriviroc(SCH-D)和Maraviroc(UK-427,857)是目前正在进行I鄄II期临床试验的两种进入抑制剂。试验将研究它们对那些接受其他抗逆转录药物治疗失败的HIV感染者的效果。已经完成的临床I期和II期的结果显示，这两个药物都具有很高的安全性，并能有效降低HIV感染者的病毒载量。另外，PRO542、TNX-355、SP01A和西夫韦肽均通过了临床I期安全性试验，正在进行临床II期试验，以期确定药物对HIV的药效。其中，由我国科研人员自行研制的西夫韦肽是一类抑制HIV膜蛋白gp41的进入抑制剂，和恩夫韦地具有相同的药理，但其药效比恩夫韦地高20倍，是一个很有前途的抗HIV药物。已完成的Ⅰ期临床试验表明西夫韦肽有很好的安全性，其Ⅱ期临床试验已在今年年初开始进行。另外还有AMD070、PRO140、AK602、BMS-378806等4个药物正在进行临床I期试验。

逆转录酶抑制剂研究逐渐深入

逆转录酶抑制剂通过抑制HIV逆转录酶，使HIV不能复制从而抑制HIV感染。它可分为两类：核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂。

目前处于临床试验阶段的核苷类逆转录酶抑制剂主要有DFC(Dexelvucitabine，Reverset)、Elvucitabine、DAPD(Amdoxovir)和MIV-210(FLG)等4个，这4个药物都已经通过I期临床安全性试验。其中Elvucitabine、DAPD和MIV-210均同时具有抗乙肝病毒（HBV）的效果，Elvucitabine对那些接受拉米夫定治疗失败的HIV感染者也有效。临床II期试验将进一步研究这些药物治疗HIV的药效，以及它们对那些接受拉米夫定、齐多夫定等已有药物治疗失败的HIV感染者的治疗效果。

进入临床试验的非核苷类逆转录酶抑制剂主要有：CalanolideA、Etravir-ine(TMC125)、BILR355BS、KP1461、DOT(Dioxolanethymidine)、TMC278、GW5634(695634)等7个。

CalanolideA是从一种热带雨林植物中提取的化合物。临床IIa期结果显示，它和利托那韦联合使用能有效增强抗HIV的药效，其临床IIb期正在进行当中。对TMC125的临床研究发现它对那些接受依发韦伦和奈韦拉平治疗失败的HIV感染者也同样有效，其临床II期将进一步研究该药与核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂联合用药的效果。BILR355BS已完成临床I期试验结果表明其对人体是安全的，并且具有极好的抗HIV逆转录的药效，包括野生型HIV和对现有的非核苷类逆转录酶抑制剂有抗性的突变型HIV。

整合酶抑制剂成为研究亮点

治疗艾滋病的现有药物，主要都是逆转录酶和蛋白酶抑制剂。这些药物的长期使用，已经导致近年来检测到的抗药性HIV越来越多。因此，科研人员转而把目光瞄准了整合酶抑制剂的研究。逆转录产生的病毒双链DNA需要在病毒整合酶的作用下和宿主细胞的DNA整合，再进入转录过程。因此，抑制病毒整合酶的活性，使病毒DNA不能整合到宿主细胞DNA上，就能有效地抑制HIV感染。目前虽然还没有整合酶抑制剂类的药物被FDA批准用于HIV治疗，但它将有望改变HIV的治疗模式。

正在进行临床试验的整合酶抑制剂有Gilead9137。它在日本完成的临床Ia期试验表明，其在健康人体内是安全的。已完成的临床I/II期结果显示Gilead9137具有很好的抗HIV效果，美国GileadSciences公司已于今年上半年开始临床II期试验，主要研究Gilead9137对利托那韦治疗HIV的促进效果。

蛋白酶抑制剂新药上市在即

当前主要有两个蛋白酶抑制剂处于临床试验阶段，分别是比利时Tibotec公司的TMC114和英国葛兰素史克公司与美国Vertex公司联合开发的GW640385（VX-385）。TMC114于去年4月份开始临床III期试验，已完成的临床I期和II期结果显示，TMC114能显著减少HIV感染者血液内的病毒载量，并且对那些对已有蛋白酶抑制剂有抗性的HIV感染者也有疗效。Tibotec公司预计TMC114能在今年通过美国FDA和欧洲药物管理部门的批准上市。GW640385于2005年8月份开始临床II期试验，前期研究也表明它对那些对已有PIs有抗性的HIV感染者也同样有一定的疗效。

其他类型药物开拓治疗新途径

除了以上这些研究进程相对平稳的药物类型以外，近年来，还有一些新的抗HIV化学药物也开始从实验室进入临床试验，其中进展比较迅速的有成熟抑制剂和锌指抑制剂。

美国Panacos公司的PA457是目前惟一处于临床试验阶段的成熟抑制剂类抗HIV药物。目前这个药物的临床I期试验已经完成，结果表明药物对人体是安全的。临床IIa期试验也有了初步结果，表明PA457对初次接受治疗的HIV感染者具有显著的降低病毒载量的效果。临床IIb期试验已于今年初开始。

ADA（偶氮二甲酰胺）是目前正在进行临床试验的一种锌指抑制剂类抗HIV药物。2001年报道的临床I/II初步结果表明，该药总体上是安全的。对抗逆转录病毒治疗失败的HIV感染者用ADA治疗，结果显示，ADA增加了CD4细胞的百分比、增加了CD4/CD8比、降低了血浆病毒载量。但是，在治疗过程中，药物对部分感染者产生了一些副作用，如中毒性肾损害、轻度葡萄糖耐受不良、CD4细胞毒性等，这表明ADA需要进行进一步改善才能进入下一步大规模的临床试验。

2023-03-16

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