大孔树脂可用于中药复方纯化[1989字]238

中药复方是中医临床治疗的主要形式，然而中药复方制剂“粗、大、黑”问题严重制约了其发展。探索行之有效的纯化方法为中药新药研发的关键技术之一。大孔树脂（以下简称树脂）吸附分离技术是20世纪60年代末发展起来的分离新技术，该技术以树脂为工具，可达到分离混合物、“去粗取精”的目的。四川大学华西药学院的侯世祥教授对含不同组分的中药复方进行了吸附纯化工艺和特性的研究，以探索树脂纯化技术在中药复方中应用的可行性与规律。

可行性与规律

侯世祥介绍，在使用同一树脂型号（LD605）分离、纯化含生物碱、皂苷、蒽醌、水溶性酚性成分的中药复方时，纯化后保留率大于75%；纯化前后样品初步临床试验有效率无显著差异。复方制剂经纯化后有效部位或成分的含量（纯度）可提高10～14倍；临床用药剂量下降6～7倍。但同一成分树脂型号不同则吸附量有较大差异。如黄连水提液，以小?碱为样本，LD605的比吸附量是NKAII的三倍多。这说明使用大孔树脂纯化技术在对中药复方进行中纯化是可行的，但应根据不同成分和情况选用适当的树脂。

此外，侯世祥还对在中药复方中使用该技术的一些规律进行了摸索。他认为对复方有效成分（部位）进行纯化时，在使用同一树脂及相同纯化工艺条件下，复方中小?碱、大黄蒽醌保留率为80%～85%，而单味药材几乎达到100%；复方中小?碱在LD605树脂中的比上柱量为0.877毫克/克，单方为21.12毫克/克；复方比吸附量为0.807毫克/克，单方为19.66毫克/克，复方的比吸附量仅为单方的1/24。这说明多种成分共存时，存在竞争吸附位点的问题，不能以单方的比吸附量或比上柱量预算树脂用量。在同一树脂及相同纯化工艺条件下，50%乙醇对小?碱洗脱率为96.86%，但不能将同时存在的延胡索乙素洗脱，这说明复方中含有不同生物碱时宜用不同洗脱剂解吸。

侯世祥指出，树脂用于单味中药或复方的分离纯化是可行的，但应针对具体品种明确纯化目的，充分说明选用该法的必要性；中药注射剂需纯化、精制，用树脂更应慎重，以确保安全有效，应选同类树脂中有机物残留量限度最低者或采用注射剂专用树脂。

应用与规范

侯世祥认为，为使树脂分离技术合理用于中药的纯化，在理论与实践上不断完善，保证研制的中药新药安全有效，应据分离纯化对象和树脂分离纯化工序，建立评价树脂纯化效果的指标与方法，规范树脂纯化工艺技术，以监控技术应用的合理性。侯世祥从纯化效果的化学评价、安全性与有效性评价、纯化工艺合理性评价、药液上柱吸附分离效果评价、树脂寿命的评价几方面进行了讲解。

纯化效果的化学评价指标与方法可选用沉降密度、比上柱量、比吸附量、比洗脱量、保留率、纯度等树脂吸附特性参数，或其它能相应标志吸附纯化效果量变的参数与方法来评价上柱、吸附、洗脱三个主要分离纯化过程的效果、质量、效益。

纯化效果的安全性与有效性评价应充分考虑采用树脂纯化的必要性与方法的合理性，尤其是复方混合提取上柱纯化。侯世祥指出，用树脂分离纯化复方是发展趋势，但应作相应的、足以能说明纯化效果的研究，并提供试验资料。一般情况，仅用一个指标，一种洗脱溶剂是不能说明其纯化效果的。应据处方组成，尽可能地以每味药的主要有效成分为指标，监控各吸附分离过程。在指标的选择原则上，属单一成分、有效部位的新药用理化指标即可。混合上柱纯化者，除理化指标外还应配合主要药效学对比试验，以保证上柱前与洗脱后药物的等效性。侯世祥强调，纯化效果的好坏还反应在经纯化不能引入有害物质上，应建立成品中树脂残留物或可能的裂解产物的检测项目与方法，并制订合理限量（单一成分、有效部位仅控制原料）。

在纯化工艺合理性评价方面，前处理可由树脂生产厂家来完成，主要指标为残留物限度。再生合格与否的评价指标为残留物限度、比吸附量和洗脱量。

药液上柱吸附分离效果评价方面，由于上柱、吸附、洗脱是树脂纯化工艺的主要工序，建立合理评价指标也十分重要，如吸附泄漏点(上柱终点)、洗脱起点、洗脱终点判定方法，防止泄漏与漏洗；提供树脂用量，上柱、洗脱流速，洗脱剂种类用量；提供纯化工艺具体参数如柱规格、上柱温度、药液浓度等。

树脂的再生次数即使用寿命的评价与树脂质量、纯化对象、工艺条件有关。一般来说，树脂组成、结构、稳定性方面，非极性＞中等极性＞极性＞强极性。树脂经几百次的吸附解吸，有裂解的可能性。碱性条件下，氧化剂作用，可裂解为苯乙酮或苯二乙酮类。侯世祥建议厂家、研制单位提出参考数据，在实践中提出定型树脂的使用期限。他认为用比吸附、洗脱量或吸附容量是否稳定来衡量较为适宜。纯化同一品种的树脂，当其吸附容量下降30%以上，则应视为不宜再使用。

2023-03-16

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